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O Projeto de construção do Hospital Universitário se originou com a criação da Faculdade de Medicina em 1950, que possibilitou que o ensino profissional da área médica fosse feito em um hospital-escola. Em 1954 formou-se a primeira turma de médicos com o apoio da Santa Casa de Misericórdia. A princípio este projeto foi elaborado para construção do Hospital das Clínicas, lá foi implantada toda uma estrutura física, sendo a obra interrompida quando a Sociedade Civil – Faculdade de Medicina passou a ser uma das unidades integrantes da Ufal. Em consequência disso, foi elaborado um projeto mais arrojado, onde a Cidade Universitária passou a contemplar a construção do Hospital Universitário. As obras foram iniciadas na década de 60 e somente foram concluídas em 1992, com 27.732 m2. Hoje, depois de algumas reformas o HUPAA conta com 30.000 m2 de área construída.

Um fato importante ocorrido no início das atividades do HU, que está datado em outubro de 1973 (data oficial de sua fundação), foi a vinda para a cidade de Maceió do Navio-Hospital SS HOPE, procedente dos Estados Unidos, resultado de um intercâmbio científico entre a Ufal, a Secretaria de Saúde do Estado e a Universidade de Harward dos Estados Unidos. Neste projeto eram desenvolvidos programas de treinamento, pesquisas e atendimentos de casos clínicos que fossem de interesse científico. Este fato contribuiu bastante para a capacitação dos profissionais da área que na época trabalhavam no HU.

Desde então, a preocupação com a excelência na formação de profissionais na área médica, na pesquisa e na assistência aos pacientes da rede pública alagoana, sempre foi prioridade para todos que compõem a Instituição, solidificando, portanto, uma trajetória de aprimoramento das atividades do HU durante todos estes anos.

Neste contexto, também se incluem algumas mudanças estruturais, como foi o caso da proposta encaminhada em setembro de 1999, pelo então diretor Dr. Manuel Calheiros Silva, de homenagear o professor e doutor Carlos Alberto Fernandes Antunes, pelo seu grande feito como diretor do HU e pela sua dedicação ao ensino enquanto professor do departamento de Clínica Cirúrgica do curso de medicina da Ufal. A homenagem foi feita após seu falecimento e compreendeu em acrescentar o seu nome ao Hospital Universitário, que passou a ser denominado como Hospital Universitário Professor Alberto Antunes – HUPAA. A proposta foi aprovada em janeiro de 2000, pelo conselho de diretores da primeira gestão do Dr. João Macário de Omena Filho.

Um fato muito importante para o HUPAA foi a reabertura da maternidade, em setembro de 2002. Com a transferência da demanda e dos recursos humanos da Casa Maternal Santa Mônica, fechada na época para reformas, além da resposta social e do respaldo político junto às Secretarias Municipal e Estadual da Saúde e à população alagoana, foi aberto o Centro Obstétrico, reativando, com isso, algumas instalações do Hospital que se encontravam fechadas há alguns anos.